Иммунная система полагается на специализированные «эффекторные» Т-клетки для борьбы с патогенами. Однако при хронических инфекциях, таких как рак или ВИЧ, постоянная активация этих клеток может превратить их в «истощенные» Т-клетки, неспособные продолжать борьбу. Ученые уже давно задаются вопросом, влияет ли предпочтение питательных веществ на идентичность клеток и каким образом. Теперь ученые из Института Солка и его коллеги обнаружили, что переключение питания с ацетата на цитрат играет ключевую роль в определении судьбы Т-клеток, перемещая их из активных эффекторных клеток в истощенные клетки.
Результаты опубликованы в Наука в статье под названием «Управляемый питательными веществами код гистонов определяет судьбу истощенных CD8+ Т-клеток» и может привести к появлению новых методов лечения, нацеленных на эти зависящие от питательных веществ механизмы, чтобы помочь Т-клеткам оставаться активными и энергетически оптимизированными против хронических заболеваний.
Открытие того, что различные питательные вещества могут изменить экспрессию, функцию и идентичность генов клеток, значительно продвигает понимание учеными взаимосвязи между питанием и здоровьем клеток во всем организме.
«Вы знаете поговорку: «Ты то, что ты ешь?» Что ж, мы обнаружили, как это на самом деле действует в клетках», — сказала Сьюзан Кеч, доктор философии, старший автор исследования и заведующая кафедрой NOMIS в Солке. «Это действительно интересно на двух уровнях: на фундаментальном уровне наши результаты показывают, что функция клетки может быть напрямую связана с ее питанием; на более конкретном уровне это проливает новый свет на то, как Т-клетки становятся дисфункциональными или истощаются, и что мы можем сделать, чтобы это предотвратить».
Метаболизм — это центральный клеточный процесс, который перерабатывает питательные вещества в метаболиты и энергию. Питательные вещества обеспечивают ресурсы для всей клеточной деятельности, но сначала их необходимо расщепить на более мелкие молекулы, называемые метаболитами. Метаболиты имеют множество применений, в том числе способствуют эпигенетической регуляции.
То, какие гены экспрессируются в клетке в любой момент времени, определяет поведение и идентичность всей клетки. Команда задалась вопросом: может ли это изменение в метаболизме быть ответственным за эпигенетические изменения, которые превращают эффекторные Т-клетки в истощенные Т-клетки? Есть ли связь между питанием и истощением дифференцировки Т-клеток?
Одним из наиболее важных и распространенных метаболитов является ацетил-КоА, который производят как эффекторные, так и истощенные Т-клетки, но с одним интересным отличием. Истощенные Т-клетки имеют тенденцию вырабатывать ацетил-КоА с помощью белка ACLY, который использует цитрат, а не с помощью белка ACSS2, который использует ацетат.
Преимущественная активность использования цитрата-ACLY в истощенных Т-клетках и использования ацетата-ACSS2 в эффекторных Т-клетках вызвала любопытство команды, что побудило их генетически исследовать выработку этих метаболических белков в обоих подтипах Т-клеток.
Они обнаружили, что экспрессия гена ACSS2 наиболее сильно выражена в функциональных Т-клетках, но резко снижается в истощенных Т-клетках в образцах тканей как мыши, так и человека. Напротив, гены ACLY экспрессировались одинаково как в эффекторных, так и в истощенных Т-клетках — с несколько большей экспрессией в истощенных клетках. Это предполагает, что Т-клеткам необходимо экспрессировать ACSS2 для поддержания функционального состояния и что при истощении возникает большая зависимость от ACLY.
Чтобы подтвердить свои выводы, они проникли в Т-клетки и удалили гены ACLY и ACSS2 по одному, обнаружив, что потеря ACLY усиливает противоопухолевую активность Т-клеток, в то время как потеря ACSS2 действует наоборот и снижает эффективность Т-клеток. Обнаружение этих различий в экспрессии ACLY и ACSS2 привело к возникновению вопросов о том, может ли ацетил-КоА, полученный из этих белков, определять образование истощенных Т-клеток.
«Мы были шокированы и взволнованы, обнаружив, что типы питательных веществ, которые использовали наши клетки, изменили свою генетическую экспрессию и идентичность, а это означает, что у нас есть совершенно новый процесс, зависящий от питательных веществ, на который можно воздействовать с помощью терапевтических средств, которые лучше вооружат нас для борьбы с хроническими заболеваниями», — сказал Сиксинь Ма. , доктор философии, первый автор исследования и научный сотрудник лаборатории Кеча.
Истощенные Т-клетки отказывались от ACSS2 и в значительной степени полагались на ACLY, заставляя себя использовать больше цитрата и меньше ацетата для создания ацетил-КоА, несмотря на равную доступность обоих питательных веществ. При ближайшем рассмотрении исследователи заметили, что два разных пула идентичного ацетил-КоА накапливались в разных местах ядра, где хранится ДНК клетки, в зависимости от того, был ли он получен из ацетата через ACSS2 или из цитрата через ACLY. Затем каждая стопка, специфичная для питательных веществ, была связана с уникальными гистон-ацетилтрансферазами, которые представляют собой белки, которые изменяют форму ДНК и влияют на то, какие гены экспрессируются для изменения клеточного поведения и идентичности.
Исходное питательное вещество в конечном итоге определяло судьбу Т-клеток: (1) метаболический фермент (ACSS2 или ACLY) определял используемое питательное вещество, (2) метаболический фермент определял местоположение ацетил-КоА, (3) расположение ацетил-КоА определялось какие ген-модифицирующие гистон-ацетилтрансферазы были активированы, и (4) эти гистон-ацетилтрансферазы либо поддерживали идентичность эффекторных Т-клеток, либо способствовали переходу к исчерпанной идентичности Т-клеток.
Новая связь между питанием и идентичностью клеток предлагает новое объяснение истощенной идентичности Т-клеток и, в свою очередь, предлагает множество новых целей для будущих терапевтических средств, которые могли бы поддерживать Т-клетки включенными дольше.
«Поистине, это радикальная концепция, которой раньше не было», — сказал Кеч. «Мы видим явные последствия для клеточной идентичности и функционирования, основанные на предпочтениях клеток в отношении питательных веществ. Влияние этих результатов будет не только в области иммунотерапии и иммунологии — каждый тип клеток в организме использует эти метаболические процессы, поэтому на основе того, что мы нашли, может возникнуть множество других открытий и терапевтических инноваций».